Algunos pueblos de la isla deben su nombre a los primeros pobladores pudientes que radicaron estancias o haciendas en el mismo. Entre ellos están: Cataño, Añasco, Rincón y Lares. Aunque se investigó la posibilidad de que el Pepino fuese derivado de tal manera, la búsqueda no fue fructuosa. Sin embargo, refiero como mera curiosidad, a varios individuos de apellido Pepino existentes durante los primeros años de conquista. Los mismos eran Diego Rodríguez, Antonio Martín, Pedro y Juan Pepino. Eran hombres dedicados al comercio naval como maestres del navío Santiago, o en el caso de Juan, como grumete en el navío San Andrés que traficaban con el poblado de San Germán el viejo, en Añasco. Está muy lejos de comprobarse sí ellos se establecieron o tuvieron terrenos en San Sebastián.
Es la configuración topográfica de la zona la que le engendrará su antiguo nombre. Las Colinas del Norte, según refiere el Dr. Picó, son parte lo que se conocía durante el siglo diecinueve como La Cuchilla del Pepino. Esta serie de verdosos mogotes, alternando con escarpas blancuzcas de caliza, se expresan majestuosamente en la porción norteña y en tal del pueblo. En su faceta inicial del oriente yace el núcleo urbano actual. Al Sur y Oeste de él se aprecian Las Vegas o llanos fértiles y generalmente inundables del territorio.
Son los dos sectores poblacionales de Las Vegas y El Pepino, ubicados dentro del gran territorio que una vez comprendió al Partido de San Francisco de Asís de la Aguada, los que unirán sus intereses para pedir la segregación. Don Andrés Méndez Liciaga, basándose en una argumentación antigua, nos informa en su valiosísimo libro, Boceto Histórico del Pepino, que el nombre del pueblo surge de la circunstancia de que dentro del Partido existía un lugar llamado «Pepinito», en parte del cual y desde su fundación, radican los ejidos de la población actual.
El nombre original del pueblo era San Sebastián de Las Vegas y el Pepino, nombre que fue acortándose al pasar los años. En 1765 se reporta como San Sebastián de Las Vegas del Pepino. Diez años después, se escribe como Las Vegas y Pepino. Para 1783 aparece como Vegas del Pepino, y ya entre 1793 y 1795, se empieza a usar el de Pepino; siendo generalmente presidido por el nombre de su patrón. El Pepino permanecería en uso hasta el año 1869 cuando se cambió oficialmente por el de su patrón, San Sebastián.